Бета-рецептор X печени дает новую надежду на лечение депрессии и тревоги

Новое исследование показывает, как активация LXRβ может восстановить функцию мозга и улучшить симптомы тревоги и депрессии, предлагая новые терапевтические стратегии лечения психического здоровья.

Изучать: Терапевтический потенциал бета-рецептора Х печени при депрессии и тревоге. Изображение предоставлено: peterschrieber.media / Shutterstock.com

В недавнем обзоре, опубликованном в журнале Мозговая медицинаисследователи исследуют роль бета-рецептора X печени (LXRβ) при тревоге и депрессии.

Что такое LXRβ?

LXRβ, который принадлежит к семейству ядерных рецепторов лиганд-активируемых факторов транскрипции, контролирует метаболизм холестерина и воспаление. Несколько исследований выяснили молекулярные механизмы, связывающие активность LXR с симптомами психических расстройств, включая тревогу и депрессию.

LXRβ защищает нейроны периферической и центральной нервной системы плода. В центральной нервной системе взрослых LXRβ можно обнаружить в различных типах клеток, некоторые из которых включают микроглию, астроциты и олигодендроциты.

Антидепрессивные эффекты LXRβ

Исследования на грызунах показали, что LXRβ защищает микроглию, нейроны, астроциты и олигодендроциты от депрессивно-подобного поведения. При хроническом стрессе уровень экспрессии LXRβ снижается в гиппокампе крыс.

У этих крыс лечение GW3965, агонистом LXR, уменьшало депрессивное поведение, одновременно улучшая нейрогенез гиппокампа. GW3965 также уменьшал стимуляцию микроглии и нейровоспаление в субрегионах гиппокампа, тогда как его действие на клетки микроглии восстанавливало синаптическую пластичность. Синаптическая пластичность относится к адаптивным изменениям, которые происходят в синапсах или нейронных соединениях в ответ на события обучения и памяти. GW3965 также усиливает развитие олигодендроцитов и усиливает миелинизацию, оба из которых способствуют антидепрессивному эффекту.

GW3965 улучшает нейрогенез гиппокампа, тем самым предотвращая активность микроглии и уменьшая воспаление нейронов. Более того, GW3965 способствует развитию олигодендроцитов и миелинизации, которые усиливают когнитивные и эмоциональные процессы, что в конечном итоге облегчает депрессивно-подобное поведение.

Анксиолитические эффекты LXRβ

Мыши, у которых отсутствует LXRβ, демонстрируют тревожное поведение и плохие поведенческие реакции. Эти мыши экспрессируют более низкие уровни фермента глутаматдекарбоксилазы, который синтезирует гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) в вентромедиальной области префронтальной коры (ПФК). Потеря LXRβ вызывает аномалии двигательной активности, исследовательского поведения и симптомы тревоги.

В предыдущем исследовании ученые вызывали у мышей тревожность, связанную со стрессом при вынужденном плавании. GW3965 уменьшал тревогу, восстанавливая баланс между тормозной и возбуждающей нейротрансмиссией. Также было показано, что GW3965 активирует сигнальные пути LXRβ в миндалевидном теле, части мозга, связанной с памятью, эмоциями и социальными стимулами.

Экспрессия LXRβ, тревога и депрессия

Тревога и депрессия часто присутствуют у людей с расстройствами аутистического спектра (РАС) и шизофренией. У животных, лишенных LXRβ, наблюдаются ранние изменения нейрогенеза, которые приводят к аутистическому поведению.

T0901317, агонист LXR, может уменьшить повторяющееся поведение, связанное с РАС, и нарушения социального взаимодействия. У мышей T0901317 ингибировал пути ядерного фактора каппа B (NF-κB), снижая нейровоспаление. T0901317 также активировал воспалительные процессы белка 3, содержащего домен NOD-, LRR- и пирина (NLRP3), которые регулируют врожденные иммунные реакции.

Исследование 2019 года показало, что 24(S),25-эпоксихолестерин является наиболее эффективным лигандом LXR в развивающемся среднем мозге мышей. Недавние исследования выявили связь между потерей LXR2 и неврологическими проблемами.

Передача сигналов LXRβ способствует нейрогенезу и улучшает когнитивные функции. Более того, LXR-опосредованные оксистерины контролируют нейрогенез в клетках головного мозга с изменением числа копий (CNV) 15q11.2.

В одном исследовании, проведенном в 2024 году, не было обнаружено связи между мутацией rs2695121/rs17373080 в LXRβ и РАС. В это исследование были включены 107 детей с аутизмом и 103 человека из контрольной группы в возрасте от 24 месяцев до 18 лет. У детей с аутизмом наблюдались повышенные уровни триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х), а также значительно более низкие уровни 27-гидроксихолестерина, что указывает на потенциальную полезность этого препарата в качестве биомаркера для диагностики РАС.

Одно исследование с участием людей показало, что плохая передача сигналов LXR связана с шизофренией. Исследование показало, что у людей с шизофренией наблюдаются нарушения в путях липидного обмена, регулируемых LXR, что приводит к снижению содержания липидов в префронтальной коре. Снижение содержания липидов связано с когнитивными нарушениями при шизофрении.

Выводы

Уровни LXRβ в гиппокампе снижаются во время стрессовых событий, таких как депрессия. Таким образом, лечение агонистами LXR может улучшить симптомы, подобные депрессии. Агонисты LXR также могут уменьшать воспаление нейронов и способствовать развитию олигодендроцитов и миелинизации, что может улучшить когнитивные и аффективные функции.

Мыши, у которых отсутствует LXRβ, демонстрируют тревожное поведение из-за более низких уровней глутаматдекарбоксилазы, фермента, ответственного за выработку ГАМК в вентромедиальной префронтальной коре. Агонист LXR GW3965 может облегчить тревогу, восстанавливая баланс возбуждающей и тормозной нейротрансмиссии.

Результаты исследования подчеркивают нейропротекторные функции LXRβ у грызунов; однако необходимы дополнительные исследования на людях для подтверждения этих наблюдений и выяснения полезных свойств агонистов LXR у людей. Преимущества LXR у участников-людей, вероятно, поддержат использование LXRβ в качестве потенциальной терапевтической мишени для нейропсихиатрических заболеваний, характеризующихся депрессией или тревогой.